Naukowcom udało się zidentyfikować mutację, która najprawdopodobniej jest przyczyną zespołu Wiedemanna (inaczej - zespołu Proteusza), rzadkiej choroby o podłożu genetycznym, w której dochodzi do nadmiernego i dysproporcjonalnego rozrostu tkanek miękkich i kości. Za chorobę odpowiada mutacja punktowa (jednej zasady nukleinowej) w genie AKT1. Doniesienia na temat tego odkrycia, które może mieć duże znaczenie w opracowaniu metod terapii zaburzenia, a potencjalnie także w leczeniu nowotworów, zostały opublikowane w wydaniu online "The New England Journal of Medicine" z dnia 27 lipca 2011 r. Prace badawcze były prowadzone pod kierunkiem naukowców z Narodowego Instytutu Badań nad Ludzkim Genomem (NHGRI), części amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH).

Zespół Wiedemanna w czasach współczesnych przyciągnął uwagę opinii publicznej na początku lat 80-tych zeszłego stulecia, co stało się m.in. za sprawą filmu Davida Lyncha "Człowiek słoń", którego bohaterem jest człowiek cierpiący prawdopodobnie z powodu tej choroby. Zespół Wiedemanna znany jest również pod nazwą zespołu Proteusza, od imienia mitologicznego bóstwa, zdolnego do zmiany kształtów i przyjmowania różnych postaci. Ocenia się, że w krajach rozwiniętych, gdzie sytuacja chorych jest stosunkowo dokładnie monitorowana, żyje obecnie nie więcej niż 500 osób cierpiących z powodu tego zaburzenia.

Choć choroba ma podłoże genetyczne, nie jest chorobą dziedziną. W przeciwieństwie do wielu innych chorobotwórczych mutacji, mutacja genetyczna odpowiedzialna za zespół Proteusza pojawia się dopiero w rozwoju embrionalnym. Posiadają ją tylko te komórki organizmu, które wywodzą się od pojedynczej komórki, w której dochodzi do powstania pierwszej mutacji w genie ATK1. W związku z tym konsekwencje mutacji zależą od tego, w którym momencie rozwoju embrionalnego i w której linii komórek (a następnie - w jakim rejonie ciała) dochodzi do wystąpienia mutacji. Tylko komórki organizmu pochodzące od pierwszej komórki, w której doszło do mutacji genu ATK1, wykazują nieprawidłowości. W rezultacie osobnik posiada w ciele mieszankę normalnych i zmutowanych komórek, czyli jest tzw. mozaiką genetyczną.

Symptomy choroby rozwijają się w okresie pierwszych dwóch lat po urodzeniu dziecka. Mutacja genu ATK1 doprowadza do rozregulowania wzrostu komórek. To z kolei skutkuje tym, że ciało chorego zostaje częściowo zdeformowane. Nieregularny rozrost tkanek nasila się z wiekiem, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworu.

Aby znaleźć punktową mutację pośród 3 miliardów liter, odpowiadających zasadom nukleinowym w całym ludzkim genomie, naukowcy przeprowadzili pełne sekwencjonowanie egzonów DNA siedmiu pacjentów z zespołem Proteusza. Egzony to 1-2% całego genomu, a składają się na nie części genów kodujące białka. Następnie poddano analizie materiał genetyczny uzyskany od kolejnych dwudziestu chorych osób. W rezultacie w ponad 90% przypadków stwierdzono obecność tej samej mutacji. Natomiast obecności ww. mutacji nigdy nie stwierdzono u osób zdrowych, co potwierdziły analizy materiału genetycznego z ponad 400 losowo dobranych próbek DNA.

"Wyniki tych badań stanowią doniosłe dokonanie na polu genetyki klinicznej i dają nadzieję osobom cierpiącym z powodu zespołu Proteusza" - zauważa dyrektor NHGRI, dr Eric D. Green. "To rzadkie zaburzenie przez dziesięciolecia wzbudzało z jednej strony niezdrową ciekawość, z drugiej - było przedmiotem obserwacji medycznych, ale dotychczas nie udawało się wyjaśnić jego biologicznego podłoża. Wraz z wynikami tych badań pacjenci, zmagający się z tą chorobą, i ich rodziny zyskują nadzieję na przyszłą terapię".

Naukowcy z NHGRI planują również przeprowadzenie badań DNA, uzyskanego ze szkieletu Josepha Merricka, w celu ustalenia, czy to rzeczywiście zespół Proteusza był przyczyną potwornych deformacji jego ciała. J. Merrick zyskał w XIX wieku pewną sławę jako "człowiek słoń", zarabiając przez pewien czas na życie poprzez udział w tzw. "pokazach osobliwości" na terenie Anglii i w innych krajach europejskich. Zmarł w 1890 roku, w wieku zaledwie 27 lat, w London Hospital (obecnie Royal London Hospital), gdzie przebywał pod koniec życia. W szpitalnych zbiorach zachował się szkielet Merricka, co stwarza współczesnym naukowcom możliwość przebadania jego obecnie ponad stuletniego DNA.

Postawienie Merrickowi diagnozy nie będzie proste. Ponieważ osoby z zespołem Proteusza są mozaikami genetycznymi, zachodzi ryzyko, że w próbce znajdą się tylko normalne komórki.

"Postawienie diagnozy naszym pacjentom też było dotąd naprawdę trudne" - zauważa dr Leslie Biesecker z Wydziału Badań nad Chorobami Genetycznymi w NHGRI. "Dopiero to molekularne odkrycie daje nam molekularne podstawy do postawienia obiektywnej diagnozy w wątpliwych przypadkach przerostu tkanek". Dotąd diagnoza zaburzenia polegała głównie na obserwacji symptomów występujących u pacjenta, takich jak przerosty różnych części ciała, uszkodzenia i zgrubienia skóry, w tym zgrubienia podeszew stóp. U niektórych pacjentów występują powikłania neurologiczne - padaczka, zaburzenia sensoryczne (np. utrata wzroku), upośledzenie umysłowe.

Niestety, zmutowany gen AKT1 jest również onkogenny, co oznacza, że może wywoływać niekontrolowane namnażanie się komórek, z jakim mamy do czynienia w przypadku nowotworów; jest również częścią kaskady mutacji, które umożliwiają przerzuty komórek rakowych do zdrowych części ciała. Obecność mutacji AKT1 została potwierdzona w około 2% próbek nowotworów.

Zmutowany gen ATK1 prowadzi do nadmiernej produkcji pewnych białek, co powoduje, że zaczyna on działać jak akcelerator wzrostu w dotkniętych nią komórkach ciała. Paradoksalnie, według dr Biesecker więżą się z tym pewne nadzieje dla chorych:

"Obecnie mamy większe możliwości opracowania lub wynalezienia leku, który mógłby zatrzymać ów rozrost już na wczesnych etapach rozwoju choroby. Na naszą korzyść działa to, że dużo łatwiej jest opracować lek, który hamuje działanie jakiegoś białka, a na tym należałoby się skupić w przypadku białka ATK w zespole Proteusza, niż taki lek, który umożliwi produkcję nowych białek".

W prowadzenie badań, oprócz amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia, zaangażowanych było osiem szpitali i pięć uniwersytetów medycznych z czterech krajów, a także stowarzyszenia i fundacje działające na rzecz chorych z zespołem Proteusza ze Zjednoczonego Królestwa i Stanów Zjednoczonych. W badaniach wykorzystano m.in. materiał tkankowy gromadzony od piętnastu lat przez Centrum Kliniczne NIH.

[tłum./oprac. C. O. Reless]

Referencje dokumentu:

NIH researchers identify gene variant in Proteus syndrome

A Mosaic Activating Mutation in AKT1 Associated with the Proteus Syndrome July 27, 2011 (10.1056/NEJMoa1104017)