Współczesne terapie medyczne, stosowane w przewlekłej białaczce szpikowej, nie pozwalają na pełne wyleczenie pacjentów. Skuteczniejsze strategie walki z tą chorobą mogą się pojawić dzięki wiedzy o odkrytych w warszawskim Instytucie Nenckiego nowych szlakach sygnałowych w komórkach białaczki.

W komórkach pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, zwłaszcza w jej zaawansowanej fazie, brakuje jednego z białek: słynnego BRCA1. Białko to jest nieobecne nawet wtedy, gdy chory ma prawidłowy gen odpowiedzialny za jego produkcję. Naukowcy z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie wykazali, że niedobory BRCA1 u osób z prawidłowym genem wynikają z upośledzenia samego procesu syntezy białka. Odkrycie nie tylko wyjaśnia mechanizm wspomagający rozwój nowotworu, ale także ujawnia jego słabą stronę. Badania, przeprowadzone we współpracy z zespołem prof. Tomasza Skorskiego z Temple University School of Medicine w Filadelfii, pomogą rozbudować obecne procedury diagnostyczne stosowane w przypadkach białaczki, a w nieco dalszej przyszłości mogą się stać podstawą rzeczywiście skutecznych terapii, prowadzących do pełnego wyleczenia chorego.

Komórki nowotworowe przewlekłej białaczki szpikowej wykazują niedobory ważnego białka BRCA1 nawet wtedy, gdy kodujący je gen ma prawidłową budowę, odkrył zespół dr hab. Katarzyny Piwockiej z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie. (Źródło: Instytut Nenckiego, Grzegorz Krzyżewski)

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) występuje u około jednej czwartej dorosłych pacjentów z białaczką. Choroba pojawia się wskutek zamiany fragmentów chromosomów 9 i 22, prowadzącej do powstania fuzyjnego chromosomu, znanego jako Filadelfia. Chromosom ten zawiera fuzyjny gen, który koduje nowe białko: BCR-ABL1. Obecność białka BCR-ABL1 skutkuje aktywacją całego ciągu reakcji biochemicznych - szlaków sygnałowych bezpośrednio odpowiedzialnych za rozwój choroby.

Pierwszą fazą w rozwoju przewlekłej białaczki szpikowej jest stosunkowo łagodna faza chroniczna, trwająca od kilku do kilkunastu lat. Z czasem choroba może przejść do etapu zwanego kryzą blastyczną, w którym we krwi chorego pojawia się znaczna liczba niedojrzałych komórek macierzystych (blastów). W fazie kryzy blastycznej macierzyste komórki białaczki, a także same komórki białaczkowe, są oporne na praktycznie wszystkie powszechnie stosowane terapie.

"Staramy się zrozumieć zjawiska odpowiadające za rozwój choroby i nabywanie oporności. Jednocześnie szukamy mechanizmów, które pomogłoby eliminować komórki białaczkowe, w tym macierzyste - bo tylko likwidując oba rodzaje komórek moglibyśmy doprowadzić do całkowitego wyleczenia pacjenta. Innymi słowy, chcemy znaleźć kolejne cele terapeutyczne dla nowych, potencjalnie skutecznych strategii leczenia", mówi dr hab. Katarzyna Piwocka, prof. nzw. w Instytucie Nenckiego.

Łańcuchy DNA w komórkach nowotworowych mają liczne uszkodzenia. Jednym z najważniejszych białek kontrolujących naprawę tych łańcuchów - a także stabilność genetyczną komórek podczas podziałów - jest białko BRCA1 (mutacje w genie kodującym BRCA1 są powszechnie kojarzone ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi i jajnika). Gdyby komórki nowotworowe wytwarzały białko BRCA1, byłyby w stanie bezbłędnie naprawiać uszkodzenia DNA lub aktywować proces eliminowania komórek ze zbyt dużą liczbą uszkodzeń - a to byłoby niekorzystne dla rozwijającego się nowotworu. Dzięki wcześniejszym badaniom zespołu K. Piwockiej i innych grup naukowych wiadomo, że w zaawansowanej fazie przewlekłej białaczki szpikowej w komórkach pacjentów występują niedobory białka BRCA1. Niedobory te dotychczas wiązano jednak z mutacjami, czyli nieprawidłową budową samego genu BRCA1. Badacze z Instytutu Nenckiego wykazali, że w przypadku białaczki ważny jest jeszcze inny czynnik.

Dr Paulina Podszywałow-Bartnicka z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie, główna autorka publikacji dotyczącej zaburzeń syntezy białka BRCA1 w komórkach nowotworowych przewlekłej białaczki szpikowej. (Źródło: Instytut Nenckiego)

Mikrośrodowisko organizmu, w którym rozwijają się komórki nowotworowe, jest dla nich skrajnie nieprzyjazne. Aby przetrwać, komórki nowotworu muszą zmienić przebieg wielu szlaków sygnałowych i uruchomić szereg mechanizmów adaptacyjnych. Okazuje się, że jeden z takich mechanizmów - szlak sygnałowy znany jako prożyciowa adaptacyjna odpowiedź na stres - może blokować produkcję białka BRCA1.

"Nasze badania wykazały, że w zaawansowanej fazie przewlekłej białaczki szpikowej dochodzi do zaburzenia samej syntezy białka BRCA1. Chory ma prawidłowy gen kodujący to białko, ale cząsteczki informacyjnego kwasu mRNA, niezbędne do jego produkcji, są zwinięte i opakowane w kompleksy białkowe. Tak 'schowane', po prostu nie mogą uczestniczyć w procesie syntezy białka", opisuje dr Paulina Podszywałow-Bartnicka, główna autorka publikacji, która ukazała się w znanym czasopiśmie biologicznym "Cell Cycle".

W obecnych procedurach diagnostycznych chorych bada się wyłącznie pod kątem występowania nieprawidłowości genu BRCA1. Wyniki prac naukowców z Instytut Nenckiego sugerują jednak, że brak białka produkowanego przez ten gen może być znacznie powszechniejszy niż się obecnie wydaje.

Odkrycie ma znaczenie nie tylko poznawcze. Przede wszystkim otwiera drogę do nowych terapii przeciwbiałaczkowych. Już dziś wiadomo, że deficyt białka BRCA1, który służy komórkom nowotworowym, może zostać wykorzystany przeciw nim. Strategie terapeutyczne oparte na zjawisku syntetycznej letalności wykorzystują fakt, że pewne szlaki sygnałowe lub geny są w komórkach nowotworowych nieaktywne lub zmutowane.

"Gdy komórka ma uszkodzony jeden szlak sygnałowy lub gen, zwykle może funkcjonować dalej, ponieważ najprawdopodobniej wciąż działa inny szlak, alternatywny. Dopiero gdy i on zostanie zahamowany, komórka traci zdolność funkcjonowania", wyjaśnia prof. Skorski i kontynuuje: "Skoro wiemy, że jeden szlak naprawy DNA, zależny od BRCA1, nie działa w komórce białaczkowej, możemy poszukać szlaku uzupełniającego i spróbować go wyłączyć. Komórka białaczkowa zostałaby wtedy skierowana na drogę apoptozy przez mechanizm zwany syntetyczną letalnością. Innymi słowy, zmusilibyśmy ją do popełnienia samobójstwa. Jednocześnie komórka zdrowa by przeżyła, bo cały czas dysponowałaby aktywnym szlakiem naprawy zależnym od BRCA1. Takie potencjalne terapie, wykorzystujące niedobory BRCA1, są już teraz badane".

Terapie farmaceutyczne, stosowane obecnie przy przewlekłej białaczce szpikowej, zwykle nie prowadzą do pełnego wyleczenia. Zwalniają jedynie przebieg choroby i zapobiegają jej przejściu w zaawansowane stadia. Wykorzystanie mechanizmu syntetycznej letalności otwiera drogę do opracowania nowych, spersonalizowanych terapii, które potencjalnie mogłyby eliminować także komórki macierzyste, odpowiedzialne za nawroty białaczki.

Badania nad szlakami sygnałowymi w komórkach nowotworowych sfinansowano z grantów Narodowego Centrum Nauki, Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego i amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH).

PUBLIKACJA NAUKOWA: "Downregulation of BRCA1 protein in BCR-ABL1 leukemia cells depends on stress-triggered TIAR-mediated suppression of translation"; P. Podszywalow-Bartnicka, M. Wolczyk, M. Kusio-Kobialka, K. Wolanin, K. Skowronek, M. Nieborowska-Skorska, Y. Dasgupta, T. Skorski, K. Piwocka; Cell Cycle 2014, 13(23):3727-41. doi: 10.4161/15384101.2014.965013.

Źródło: Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie