Mechanizmy molekularne powodujące, że "normalne" komórki przekształcają się w nowotworowe od dawna dawały społeczności naukowej wiele do myślenia i na całym świecie podejmuje się ogromne wysiłki, by rozwikłać tę tajemnicę.

Kiedy po raz pierwszy odkryto geny wywołujące nowotwory, tak zwane onkogeny, dostrzegając, że są to zmutowane formy zwykłych genów komórkowych, powszechnie uznano, że pojedyncza mutacja wystarczy do wywołania nowotworu. Tymczasem dalsze badania naukowe wykazały, że większość nowotworów rozwija się w następstwie kilku złożonych mutacji, a nie tylko jednej.

Dotychczas ustalenie, które z kombinacji mutacji wywołują nowotwory opierało się zasadniczo na metodzie prób i błędów, ale teraz nowe narzędzie opracowane przez zespół naukowców z Austrii i Hiszpanii może to wszystko zmienić. Narzędzie, nazwane myszką Multi-Hit, potrafi zidentyfikować, które mutacje rzeczywiście przyczyniają się do wywołania nowotworów.

Myszka Multi-Hit została zaprezentowana w nowym raporcie z badań, opublikowanym w czasopiśmie Nature Methods. Badania zostały dofinansowane z grantu, jaki Europejska Rada ds. Badań Naukowych (ERBN) przyznała jednemu z autorów badań, Josefowi Martinowi Penningerowi z Uniwersytetu Medycyny Weterynaryjnej w Wiedniu.

Zespół zanalizował rekombinazę Cre - enzym rekombinazy tyrozynowej pochodzący z bakteriofaga P1 (wirusa zakażającego bakterie). Naukowcy wygenerowali losowe kombinacje prawidłowo i nieprawidłowo ustawionych onkogenów i przeanalizowali, które z nich prowadzą do rozwoju nowotworów.

Następnie przetestowali swój system na dobrze znanym białku Ras, które - jak wykazano - jest mutowane w wielu różnych nowotworach.

Wcześniej uznawano, że mutacje Ras wywołują nowotwory tylko wtedy, kiedy zmutowany jest również tak zwany gen Raf, ale niedawno zasugerowano, że zmiany w innych genach też mogą łączyć się ze zmutowanymi białkami Ras, by uruchomić rozwój nowotworu. Należą do nich geny kodujące białka RalGEF (czynnik wymiany nukleotydów guaninowych Ral), MAPK (kinaza aktywowana mitogenami) czy PI3K (kinaza 3-fosfatydyloinozytolu).

Wyniki uzyskane przez naukowców wskazują, że same mutacje Ras nie uruchamiają rozwoju nowotworów. W następstwie losowej aktywacji genów rekombinazy Cre, u wszystkich myszy objętych badaniami rozwinęły się nowotwory.

Badanie rozwiniętych nowotworów pokazały, że w większości z nich, wszystkie trzy geny zostały aktywowane, chociaż aktywacja samego genu PI3K (i w bardzo rzadkich przypadkach tylko jednego z dwóch pozostałych genów) również doprowadzała do nowotworu.

W tych rodzajach nowotworów, które rozwinęły się najszybciej (i stanowią największe zagrożenie dla życia) aktywowały się wszystkie trzy badane geny. To pokazuje, że wszystkie geny przyczyniają się w pewien sposób do rozwoju nowotworu, co oznacza, że leki ukierunkowane na którykolwiek z nich bądź na wszystkie mogą odegrać kluczową rolę w leczeniu.

Jeden z autorów raportu badań, Robert Eferl z Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu, wypowiedział się na temat wyników: "Nasze prace nad Ras zaowocowały istotnymi wskazówkami, co do możliwych strategii terapeutycznych. Ale było to tak naprawdę jedynie badanie mające wykazać słuszność koncepcji (typu proof of principle). Co ważniejsze wyniki pokazują, że nasza myszka Multi-Hit rzeczywiście sprawdza się w badaniu interakcji między mutacjami genów. To powinno znacznie ułatwić nam zrozumienie, w jaki sposób nowotwory powstają i co możemy zrobić, aby je leczyć".

Referencje dokumentu: Musteanu, M. et al., A mouse model to identify cooperating signaling pathways in cancer, Nature Methods, 2012. doi:10.1038/nmeth.2130. Zob. też: 'Multi-Hit' Mouse to Help Unravel Mutations That Can Give Rise to Cancer, Science Daily. Ilustracja: freedigitalphotos.net. Źródło: CORDIS