W ostatniej dekadzie byliśmy świadkami olbrzymiego postępu w genetycznych badaniach tzw. cech złożonych. Był on możliwy dzięki rozwojowi technologii i metod statystycznych oraz idącego w ślad za nimi wzrastającego zrozumienia relacji miedzy genotypem a fenotypem. W odróżnieniu od cech monogenowych, cechy złożone determinowane są wpływem olbrzymiej liczby wariantów genetycznych (z których każdy z osobna ma bardzo niewielki efekt), w połączeniu z czynnikami środowiskowymi. Genetyczne badania takich cech u ludzi (GWAS czyli genome-wide association study) wymagają prób badawczych o niespotykanych dotychczas rozmiarach (mowa tutaj o 'n' sięgających dziesiątek tysięcy uczestników - dla porównania, znaczący 'wysyp' pozytywnych asocjacji w przypadku cukrzycy (typ 2) dokonał się dopiero po przekroczeniu progu 30 tysięcy uczestników).

Poszukiwanie wariantów genetycznych związanych z cechami złożonymi okazało się być przedsięwzięciem trudniejszym niż oczekiwano  i wielu wyrażało wątpliwość, czy wartym zainwestowanych w niego zasobów. Ostatnie lata pokazują, że owo przedsięwzięcie wreszcie zaczyna spełniać pokładane nadzieje. W przypadku chorób takich jak cukrzyca (typ 2) albo choroba Crohna (w Polsce znana jako choroba Leśniowskiego-Crohna), można mówić o sporym sukcesie, który wpłynął istotnie na nasze rozumienie owych przypadłości, a który w ciągu kolejnej dekady ma szanse przeobrazić się w zasadnicze udoskonalenie możliwości terapeutycznych oraz prewencyjnych.

Trudność pomiaru oraz poziom złożoności fenotypów, z jakimi boryka się genetyka psychiatryczna, okazały się być czynnikami poważnie opóźniającym postępy badań (porównując z np. cukrzycą). Jednym z wrażeń wyniesionych z tegorocznego kongresu genetyki psychiatrycznej było przekonanie, że, przynajmniej w zakresie kilku chorób psychiatrycznych, szukanie wariantów genetycznych będących bezspornie powiązanych z ryzykiem danej choroby wreszcie przynosi rezultaty. Badacze choroby Alzheimera mogą pochwalić się największymi sukcesami (największy procent wyjaśnionej zmienności fenotypowej) spośród chorób psychiatrycznych. Ponieważ choroba Alzheimera nie wpływa w znacznym stopniu na wydajność reprodukcyjną (ujawnia się powyżej wieku najwyższej aktywności reprodukcyjnej), w zasobie genetycznym populacji zachowały się pojedyncze warianty o dużym wpływie na ryzyko choroby (przez to łatwiej je wykryć). Inaczej jest w przypadku chorób psychiatrycznych, które ujawniają się we wczesnym okresie życia i mają negatywny wpływ na ilość potomstwa. Tutaj, presja selekcyjna spowodowała, że warianty związane z chorobą są obecnie dalece trudniejsze do identyfikacji. W przypadku schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (bipolar disorder) można mówić o relatywnym sukcesie badaczy. Rozumienie podłoża genetycznego tych chorób wzrasta szybko, a związane jest  to po części z naturą owych chorób, a po części z faktem, że w te właśnie obszary badań zainwestowano dotychczas najwięcej zasobów i wysiłku. Z drugiej strony, niewielkie sukcesy osiągnięto na polu badań depresji (major depressive disorder) i uzależnienia alkoholowego, pomimo wielkich nakładów. Nadzieje wiązane są z "toczącymi się" aktualnie GWAS w zakresie anoreksji, a także odpowiedzi na leki psychiatryczne.

W ostatnich latach stało się jasne, że cechy złożone powiązane są z setkami, jeśli nie tysiącami, wariantów genetycznych, z których każdy z osobna ma bardzo niewielki wpływ na daną cechę. Ponadto, warianty te występują w populacji z bardzo niską częstotliwością, co jeszcze bardziej komplikuje proces ich identyfikacji. Stąd właśnie potrzeba prowadzenia badań na "niedorzecznie" dużych próbach badawczych.

Wraz z postępem technologicznym i spadkiem kosztów, coraz bardziej dostępne staje się sekwencjonowanie dużych fragmentów genomu (sekwencjonowanie jest procesem żmudniejszym i bardziej kosztownym od genotypowania wybranych wariantów). Ilość danych generowana przez współczesne badania związków genetycznych pociąga za sobą wyzwania natury statystycznej. Sporo czasu na kongresie poświęcono tym właśnie zagadnieniom. Prezentowano algorytmy umożliwiające obliczanie łącznej siły asocjacji na poziomie genu czy szlaku (w oparciu o sygnały asocjacji płynące z pojedynczych wariantów), aplikacje do pracy z danymi z sekwencjonowania czy wreszcie do analizy wariantów strukturalnych (copy-number variants).

Nawet w przypadku dziedzin genetyki psychiatrycznej odznaczających się największymi sukcesami (Alzheimer, schizofrenia) warto pamiętać, że każdy pojedynczy wariant jest odpowiedzialny za bardzo niewielki wzrost ryzyka zachorowania. Zidentyfikowanie asocjacji pomiędzy wariantem genetycznym a chorobą to zaledwie pierwszy krok na długiej drodze do zrozumienia molekularnych mechanizmów stojących za badanym związkiem. Obecny stan wiedzy jest wciąż niewystarczający, aby wywrzeć istotny wpływ na kliniczną praktykę psychiatrii. Odkrycia, o których mowa, są ważne dla postępu naukowego, ale póki co, ich doniosłość pozostaje znikoma z punktu widzenia pacjenta. Tym niemniej, wzrastająca geometrycznie "krzywa" przyrostu wiedzy w genetyce psychiatrycznej pozwala przypuszczać, że, w ciągu najbliższych dekad, możliwości medycyny w zakresie chorób psychiatrycznych ulęgną zasadniczemu przeobrażeniu.

[Marek Brandys]

Strona kongresu